Mit kell tudni a gyógyszerről és milyen esetekben alkalmazható? Erről nyilatkozott az mta.hu-nak Keserű György Miklós akadémikus, a Természettudományi Kutatóközpont gyógyszerkémiai kutatócsoportjának vezetője. (A nyitó kép forrása: www.webbeteg.hu)
A favipiravir a remdesivir mellett az egyetlen olyan gyógyszer, amely a klinikai vizsgálatok alapján meglehetősen nagy bizonyossággal hatékony a SARS-CoV-2 koronavírus ellen. De csak akkor, ha a betegség korai szakaszában alkalmazzák. Ezért számos szakember küzdött azért, hogy a gyógyszert ne csak a már kórházba került betegeknél lehessen alkalmazni.
A Magyar Tudományos Akadémia részéről e véleményt legmarkánsabban Keserű György Miklós, Kovács L. Gábor és Makara B. Gábor akadémikusok képviselték. Keserű György Miklós a Természettudományi Kutatóközpont Gyógyszerkémiai Kutatócsoportjának vezetője, a koronavírus-kutató akciócsoport tagja, a magyar tudomány ünnepén is tartott előadást a favipiravirról.
Néhány nappal ezelőtt küzdelmük sikerrel járt, az emberi erőforrások minisztere engedélyezte a háziorvosok számára, hogy felírják a favipiravirt a betegség korai szakaszában járó betegeknek, akik így nagyobb arányban kerülhetik el a súlyos komplikációk kialakulását.
Keresű György Miklóssal a favipiravir hátteréről, a benne rejlő reális lehetőségekről, és a COVID-ellenes gyógyszerfejlesztés jelenlegi állapotáról beszélgettünk. Az akadémikus ugyanakkor felhívja rá a figyelmet, hogy a favipiravir nem csodaszer, nem várható tőle, hogy előrehaladott fertőzésben hatékony legyen, így nem helyettesítheti az általános járványellenes intézkedések szigorú megtartását, legfőképpen pedig nem teszi szükségtelenné az oltást.
Mint a gyógyszereket általában, csak az orvos utasítása szerint és csak abban az esetben szabad alkalmazni, ha a kezelőorvos előírta. A favipiravir állatkísérletekben, vemhes állatoknak adva egyes esetekben születési rendellenességet okozott. Bár emberben ilyen mellékhatást soha nem tapasztaltak, a gyógyszert várandós és szoptató nők nem kaphatják, és alkalmazása idején kettős fogamzásgátlást kell alkalmazni. Mindenképpen számoljanak be kezelőorvosuknak esetleges terhességükről és arról, ha szoptatják gyermeküket.
– Milyen betegség ellen fejlesztették ki eredetileg a favipiravirt?
– A favipiravirt még 2014-ben Japánban engedélyezték először influenza A és B-vírusfertőzés kezelésére. Nagyon fontos, hogy tabletta formában, szájon át lehet alkalmazni. Egy évvel ezelőtt először Kínában, a COVID-járvány kitörésének helyszínén kezdték alkalmazni a favipiravirt a SARS-CoV-2 koronavírus ellen is, mivel széles spektrumú antivirális szerről van szó, amely általában hatékony lehet az RNS-vírusok ellen. Az új típusú koronavírus is RNS-vírus, ezért került a kínai orvosok látókörébe a favipiravir is. A korai kínai klinikai vizsgálatok biztató eredménnyel zárultak, ugyanakkor meg kell jegyezni, hogy e vizsgálatok vészhelyzeti forgatókönyv szerint zajlottak. Vagyis nem alkalmaztak kontrollcsoportot a kezelt csoporttal szemben, így a levonható következtetések is korlátozottak.
– Milyen hatást mutattak ki a klinikai vizsgálatok a favipiravir alkalmazásakor?
– Fontos megjegyezni, hogy etikai megfontolásból e vizsgálatok nem placebót alkalmaztak a kontrollcsoport esetén, hanem a bevett kezelést. Ez általános eljárás a súlyos betegségek ellen fejlesztett gyógyszerek vizsgálatakor, hiszen egy beteget sem lehet kitenni annak, hogy semmilyen hatásos kezelésben se részesüljön. A vizsgálatokban azt tapasztalták, hogy a favipiravir átlagosan hat nap alatt vírusmentességet eredményezett. Alapvetően javította a klinikai tüneteket, csökkentette a lázat, és a kórházban töltött napok száma is kevesebb volt a favipiravirt kapott betegek esetében.
– Önök mikor kezdtek el foglalkozni a favipiravirral?
– Mi már a legelső klinikai vizsgálatok után, tavaly márciusban javaslatot tettünk az operatív törzsnek három projekt elindítására. Ezek egyike a favipiravir hatóanyagú gyógyszer magyarországi gyártóeljárásának kifejlesztését célozta, a második a majdani magyar készítmény klinikai vizsgálatáról szólt, míg a harmadik a japán gyártású, favipiravir hatóanyagú Avigan referencia-gyógyszer vizsgálatát javasolta. Így az Innovációs és Technológiai Minisztérium finanszírozásában megkezdődött a fejlesztés és a klinikai vizsgálatok előkészítése. A fejlesztéssel a Természettudományi Kutatóközpont által vezetett konzorcium tagjai, az Első Vegyi Industria Zrt., a Richter Gedeon Nyrt. és a Meditop Gyógyszeripari Kft. foglalkoztak. A konzorcium immár befejezte a favipiravir-gyártás fejlesztését, vagyis rendelkezésre áll az eljárás, amelynek segítségével hazánkban is előállítható a szer. Jelenleg tárgyalások folynak az eljárás gyártásba vételéről, addig is a külföldről származó hatóanyag tablettázása és kiszerelése folyik Magyarországon. A klinikai vizsgálatokat Kovács L. Gábor akadémikus vezetésével a klinikai vizsgálatokra szakosodott HECRIN konzorcium végzi.
– Kijelenthető-e a klinikai vizsgálatok alapján, hogy a favipiravir hatékony gyógyszer a COVID-19 ellen?
– A kezdeti vizsgálatok jórésze megfigyelésen alapult. Ahol alkalmaztak kontrollcsoportot, ott is a vészhelyzet idején érthető forgatókönyv alapján történtek a kísérletek, és a gyógyszert sokszor súlyos állapotú betegeknek adták. Ugyanakkor már meglehetősen sok vizsgálat zajlott világszerte, Japánban, Orosz-, Olaszországban és az Egyesült Királyságban is. E vizsgálatokban a favipiravir hatékonynak bizonyult, de csak a fertőzés korai stádiumában. A fertőződést körülbelül ötnapos inkubációs szakasz után követik a tünetek. A tünetek megjelenése után fordulnak a betegek orvoshoz, és ezután lesz általában pozitív a PCR-tesztjük. Ettől számítva hét-tíz nap áll rendelkezésre arra, hogy a favipiravirt hatékonyan alkalmazzák. Ez az az időablak, amikor a favipiravir-kezelésnek létjogosultsága van.
– Vagyis a favipiravir a súlyos eseteken nem segít?
– Pontosan. A favipiravir a betegség gyulladásos szakaszában, amikor a betegek rendszerint már súlyos tüdőgyulladással küzdenek, sajnos, már nem elegendő. Ezért nagyon fontos, hogy a bizonyított COVID-fertőződést követően azonnal elkezdődjék az antivirális kezelés. Ebben az időablakban a favipiravir hatékonynak bizonyult: csökkenti a vírusterhelést, és mérsékli tüneteket. Hozzájárulhat ahhoz, hogy kevesebb beteg kerüljön súlyos állapotba, kevesebben szoruljanak kórházi ellátásra, ami jelenleg rendkívül fontos lenne az egészségügyi ellátórendszerre nehezedő hatalmas nyomás enyhítése végett. A klinikai kísérletek adatai szerint a favipiravir alkalmazásával átlagosan hat nap alatt javulnak a klinikai tünetek, így kevesebb beteg kerül súlyos állapotba.
– A favipiravir SARS-CoV-2-ellenes hatásmechanizmusa azonos azzal a mechanizmussal, ahogy az influenza ellen hat?
– Igen. A favipiravir (a remdesivirhez hasonlóan) a vírus RNS-örökítőanyagának a sokszorozását, magyarul a vírus szaporodását gátolja. A szer egy hamis kódot illeszt be a virális RNS-be, ezzel leállítja a másolást. Ennek köszönhető, hogy számos RNS-vírus ellen hatékonynak bizonyult.
– Már a járvány legelején felröppentek olyan hírek, amelyek szerint a favipiravir az állatmodellekben születési defektusokat okozott. Ez mennyiben korlátozza az emberi alkalmazhatóságát?
– Az antivirális szereket, így a favipiravirt is csak megfelelő elővigyázatossággal szabad alkalmazni. Japánban is így járnak el, emiatt az állatkísérletekben megfigyelt születési rendellenességek emberen soha nem fordultak elő. Várandósság és szoptatás esetén a gyógyszer nem alkalmazható. A gyógyszeres kezelés ideje alatt, valamint a rá következő hét napig kettős fogamzásgátlás szükséges (vagyis mindkét partnernek védekeznie kell). A favipiravirt több mint harminc országban alkalmazzák COVID-19-fertőzöttek kezelésére, az elmúlt egy évben sokmillió ember használta, a tapasztalt mellékhatások enyhék. Az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet (OGYÉI) munkatársai a patikákba szállított favipiravir csomagolásába erről külön tájékoztatót készítettek a betegeknek, de tájékoztatás készült a gyógyszerészek és az orvosok számára is.
– Az utóbbi hónapokban csaknem minden a vakcinákról szól, és mintha a tudományos figyelem is áttevődött volna a koronavírus-ellenes oltóanyagokra a COVID-19 betegség kezelésére szolgáló gyógyszerekről. Ebben a helyzetben mi adja a gyógyszerfejlesztés létjogosultságát?
– Még csak egy év telt el a COVID-19 világjárvánnyá szélesedése óta. Ebben a helyzetben kellett az orvosoknak gyors megoldást találniuk a betegség kezelésére. Egyelőre két olyan terápia áll a rendelkezésünkre, amely a klinikai vizsgálatok során bizonyos fokú hatásosságot mutatott: az infúzióként adott remdesivir és a tablettaként szedhető favipiravir. Előbbi értelemszerűen csak kórházban, súlyos betegeknél alkalmazható (hiszen infúzióról van szó), utóbbit viszont akár otthonában is szedheti a beteg. Egyre több hatékony vakcina jelenik meg, ugyanakkor ez nem jelenti azt, hogy a kialakult betegség kezelésére alkalmas gyógymódok keresését fel szabadna adnunk. Az eddig kipróbált szereket nem a SARS-CoV-2 vírus ellen fejlesztették ki, ezért továbbra is szükség van arra, hogy a világ kutatói közössége kifejezetten az új típusú koronavírus kezelésére alkalmas gyógyszereket fejlesszen.
Nem lehet a védekezést egyedül a vakcinákra alapozni. Ez már most is hatalmas, logisztikai kihívás, és az oltási hajlandóság is elmarad a várttól. Az újabb és újabb vírusvariánsok pedig további problémát okozhatnak. Mindezek a tényezők rontják az oltási program hatékonyságát. Az RNS sokszorozódását gátló antivirális gyógyszerek minden vírusvariáns ellen hatékonyak. Ennek oka, hogy a vírus mutációi leginkább a felületi fehérjéket érintik, hiszen ezek alapján ismeri fel a vírust az immunrendszer, vagyis ezekre nehezedik nagy szelekciós nyomás. Ellenben az RNS másolását végző mechanizmusok konzervatív jellegűek, vagyis lényegesen kevésbé változnak az evolúció során.
A vírusnak nincs esélye arra, hogy ilyen rövid idő alatt teljesen átalakítsa az örökítőanyaga másolómechanizmusait, és ezzel kicselezze a gyógyszer hatását.